Die Nutzung des WoW64-Subsystems ist nur auf den sogenannten User-Mode, das heißt vom Benutzer gestartete Anwendungen, beschränkt. Für den Kernel-Mode des Systems müssen alle Daten im 64-Bit-Format vorliegen.

Da alle Gerätetreiber den Kernel-Mode voraussetzen, ist es nicht mehr möglich, alte 32-Bit-Treiber zu verwenden, auch dann nicht, wenn diese explizit für Windows Vista erstellt wurden. Zudem sind auch nicht sämtliche Gerätetreiber, die Microsoft über das Windows Update zur Verfügung stellt, als 64-Bit-Treiber verfügbar. Dies schließt auch Geräte, die „nur mal schnell“ über USB angesteckt werden, mit ein.

Besonders bei exotischen Geräten, wie älteren Scannern oder COM-Port-Adaptern, kann es daher zu Treiber-Problemen kommen und diese Geräte können unter Windows 64 Bit nicht genutzt werden.

Gerätetreiber können auch ohne Hardware nötig werden: Beispiele sind Programme, welche über den SM-Bus Daten der CPU oder des Speichers auslesen. Während hier CPU-Z und Speedfan problemlos funktionieren, muss für CoreTemp – das auch über einen 64-Bit-Treiber verfügt – die Treibersignierung abgeschaltet werden. Auch Kopierschutztreiber von älteren Spielen können für Probleme sorgen, keine Probleme gibt es, wenn das Spiel über das Logo „Games for Windows“ verfügt.